La letteratura clinica mostra un ampio raggio di incidenza e di prevalenza dell’atrofia muscolare spinale; negli Stati Uniti, l’incidenza stimata dell’atrofia muscolare spinale è 8,5-10,3 su 100.000 nati vivi.2-4

In Europa, l’incidenza annuale varia notevolmente da paese a paese e per tipo; l’incidenza annuale globale per 100.000 nati vivi varia tra 3,6-7,1 per il tipo I, 1,0-5,3 per il tipo II, e 1,5-4,6 per il tipo III.15

Nei bambini affetti da atrofia muscolare spinale, la degenerazione dei motoneuroni del midollo spinale si traduce in atrofia muscolo-scheletrica e debolezza che coinvolge solitamente gli arti. I muscoli bulbari e respiratori sono colpiti in maniera più variabile.1,2

I motoneuroni inferiori, situati nel midollo spinale, sono importanti cellule coinvolte nella funzione motoria nel sistema nervoso centrale (SNC)5

Nei bambini affetti da atrofia muscolare spinale, la capacità cognitiva non è alterata. Al momento della diagnosi, i bambini affetti da atrofia muscolare spinale si distinguono spesso per l’espressione attenta e vivace, che contrasta con la loro debolezza generale.2

Il deficit genetico alla base dell’atrofia muscolare spinale è ben caratterizzato

Il ruolo del gene di sopravvivenza del motoneurone 1 (SMN1) è di produrre la proteina SMN, altamente espressa nel midollo spinale ed essenziale per la sopravvivenza dei motoneuroni1,3

Nell’atrofia muscolare spinale, le mutazioni o delezioni in omozigosi del gene SMN1 producono una carenza della proteina SMN, che causa la degenerazione dei motoneuroni nel midollo spinale.6,8

Quasi tutti i pazienti affetti da atrofia muscolare spinale presentano un gene paralogo (duplicato) del gene SMN1, noto come gene di sopravvivenza del motoneurone 2 (SMN2)2,9

  • Il gene SMN2 presenta una sequenza genomica quasi identica al gene SMN1; essi differiscono solo per 5 nucleotidi6
  • Tuttavia, la transizione di un singolo neuclotide da C a T in posizione 6 del gene SMN2 genera un silenziatore di splicing esonico (Exonic Splicing Silencer, ESS), che porta allo skipping dell’esone 7 durante la trascrizione2
  • Ciò risulta nella produzione da parte del gene SMN2 di una proteina SMN tronca, non funzionale2

Circa il 10% delle trascrizioni del gene SMN2 produce una proteina SMN di lunghezza completa, fornendo ai pazienti una quantità insufficiente di proteina SMN per sostenere la sopravvivenza dei motoneuroni spinali nel SNC.2

Il gene SMN2 modifica il fenotipo dell’atrofia muscolare spinale

Il numero di copie del gene SMN2 è variabile nei pazienti con atrofia muscolare spinale e un numero elevato di copie del gene SMN2 corrisponde generalmente a una malattia meno grave2 :

  • Oltre il 95% dei pazienti con atrofia muscolare spinale presentano almeno 1 copia del gene SMN2
  • Circa l’80% dei pazienti affetti da atrofia muscolare spinale di Tipo I presentano generalmente 1 o 2 copie del gene SMN2
  • Circa l’82% dei pazienti affetti da atrofia muscolare spinale di Tipo II presentano generalmente 3 copie del gene SMN2
  • Circa il 96% dei pazienti affetti da atrofia muscolare spinale di Tipo III presentano generalmente 3 o 4 copie del gene SMN2

Il numero di copie del gene SMN2 è legato alla gravità della malattia, ma non è un fattore predittivo; pertanto, le decisioni relative al trattamento non devono essere prese esclusivamente in base al numero di copie10,11

  • In tutti i casi di atrofia muscolare spinale, il numero di copie del gene SMN2 è un fattore meno predittivo della prognosi rispetto all’età di insorgenza e alle abilità funzionali12,13
  • Oltre al gene SMN2, sono stati segnalati altri modificatori genetici della gravità della malattia, inclusi i livelli della proteina Plastin-311

RIFERIMENTI

1. Lunn MR, Wang CH. Spinal muscular atrophy. Lancet. 2008;371(9630):2120-2133. 2. Darras BT, Royden Jones H Jr, Ryan MM, De Vivo DC, eds. Neuromuscular Disorders of Infancy, Childhood, and Adolescence: A Clinician’s Approach. 2nd ed. London, UK: Elsevier; 2015. 3. Kolb SJ, Kissel JT. Spinal muscular atrophy. Arch Neurol. 2011;68(8):979-984. 4. Data on file. Biogen Inc, Cambridge, MA. 5. Islander G. Anesthesia and spinal muscular atrophy. Paediatr Anaesth. 2013;23(9):804-816. 6. Lefebvre S, Bürglen L, Reboullet S, et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell. 1995;80(1):155-165. 7. Ogino S, Wilson RB. Spinal muscular atrophy: molecular genetics and diagnostics. Expert Rev Mol Diagn. 2004;4(1):15-29. 8. Genetics Home Reference. SMN1. https://ghr.nlm.nih.gov/gene/SMN1. Published 20 April 2016. Accessed 25 April 2016. 9. Swoboda KJ. Romancing the spliceosome to fight spinal muscular atrophy. N Engl J Med. 2014;371(18):1752-1754. 10. TREAT-NMD. Diagnostic testing and care of new SMA patients. http://www.treat-nmd.eu/downloads/file/standardsofcare/sma/english/sma_soc_en.pdf. Accessed 10 May 2016. 11. Butchbach ME. Copy number variations in the survival motor neuron genes: implications for spinal muscular atrophy and other neurodegenerative diseases. Front Mol Biosci. 2016;3:7. 12. Prior TW, Krainer AR, Hua Y, et al. A positive modifier of spinal muscular atrophy in the SMN2 gene. Am J Hum Genet. 2009;85(3):408-413. 13. Burnett BG, Crawford TO, Sumner CJ. Emerging treatment options for spinal muscular atrophy. Curr Treat Options Neurol. 2009;11(2):90-101. 14. Monani UR. Spinal muscular atrophy: a deficiency in a ubiquitous protein; a motor neuron-specific disease. Neuron. 2005;48(6):885-896. 15. Jones C. PP09.1 – 2352: Systematic review of incidence and prevalence of spinal muscular atrophy (SMA). European Journal of Paediatric Neurology. 2015, 19, Supp 1: S64–S65.

A causa del suo potenziale ruolo nel modulare la gravità della malattia, il gene SMN2 è un obiettivo per i trattamenti sperimentali.14

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